Nọc ở bò sát có vảy theo dòng lịch sử từng được coi là chuyện hiếm; trong khi nó đã từng được biết đến ở rắn từ thời tiền sử, tỷ lệ phần trăm thực tế của các loài rắn được coi là có nọc độc là tương đối nhỏ (khoảng 25%)[5].

Trong số khoảng 2.650 loài rắn bậc cao (Caenophidia), chỉ các loài có răng nọc trước (~650 loài) được coi là có nọc độc theo định nghĩa lấy con người làm trung tâm. Theo định nghĩa về họ Helodermatidae trong thế kỷ 19 thì nọc của chúng được coi là đã phát triển độc lập[1]. Ở các loài rắn, tuyến nọc nằm ở hàm trên, nhưng ở Helodermatidae thì nó lại nằm ở hàm dưới[1]. Nguồn gốc của nọc độc ở bò sát có vảy vì thế đã được coi là tương đối gần đây theo thuật ngữ tiến hóa và là kết quả của tiến hóa hội tụ giữa các họ rắn có nọc độc dường như là đa ngành[cần dẫn nguồn].

Năm 2003, một nghiên cứu đã được công bố miêu tả nọc độc ở các phân họ rắn mà trước đây được cho là không có[6]. Nghiên cứu tiếp theo tuyên bố rằng gần như tất cả các loài rắn "không nọc độc" đều sản sinh ra nọc độc ở một mức độ nhất định, gợi ý một nguồn gốc xa xưa hơn của nọc độc ở Serpentes so với trước đây người ta vẫn nghĩ[7][8]. Như một vấn đề thực tiễn, Fry cảnh báo rằng[9]:

Một số loài rắn không nọc độc trước đây đã từng được nghĩ là chỉ có 'nước bọt độc' nhẹ. Nhưng các kết quả này gợi ý rằng chúng thực sự sở hữu nọc độc thật sự. Thậm chí chúng tôi đã cô lập được từ rắn sọc dưa [Coelognathus radiatus (trước đây được biết đến như là Elaphe radiata)[7]], một loài rắn phổ biến trong các cửa hàng bán vật nuôi, một loại độc tố thần kinh kiểu rắn hổ mang điển hình, một độc tố cũng mạnh như các độc tố so sánh tìm thấy trong các họ hàng gần của rắn hổ mang. Các loài rắn này thường có lượng nọc độc nhỏ hơn và không có răng nọc, nhưng chúng vẫn có thể tiết nọc độc của mình thông qua một loạt các răng sắc nhọn. Nhưng không phải tất cả các loài rắn này đều nguy hiểm. Tuy nhiên, điều đó có nghĩa là chúng ta cần đánh giá lại mức độ nguy hiểm tương đối của các loài rắn không nọc độc.

Điều này đã thúc đẩy nghiên cứu tiếp theo, dẫn tới sự phát hiện ra nọc độc (và các gen nọc độc) ở các loài trong các nhóm mà trước đây không được biết là có sản sinh ra nọc độc, như ở Iguania (cụ thể là Pogona barbata từ họ Agamidae) và Varanidae (từ Varanus varius)[1]. Người ta cho rằng điều này là kết quả của việc phát sinh ra hậu duệ từ một tổ tiên chung là động vật bò sát có vảy và sản sinh ra nọc độc; giả thuyết này được miêu tả đơn giản như là "nhánh nọc độc" khi lần đầu tiên được đề xuất với cộng đồng khoa học[1]. Nhánh nọc độc bao gồm cả Anguidae vì các lý do phát sinh chủng loài và đã chấp nhận tên gọi nhánh được đề xuất trước đó là Toxicofera[10].

Người ta ước tính rằng loài tổ tiên chung lần đầu tiên sản sinh ra nọc độc trong nhánh nọc độc đã sinh sống cách ngày nay khoảng 200 triệu năm[1]. Nọc độc được cho là đã tiến hóa sau khi các gen thông thường hoạt động trong các bộ phận khác nhau của cơ thể nhân bản và các bản sao chép tìm thấy ứng dụng mới trong tuyến nước bọt[6].

Trong số các họ rắn mà theo truyền thống được phân loại là rắn độc thì năng lực dường như đã tiến hóa tới các mức cực đại hơn so với những gì có được nhờ tiến hóa song song; các dòng dõi rắn 'không độc' hoặc là đã mất đi khả năng sản sinh ra nọc độc (nhưng vẫn có thể có các giả gen nọc độc sót lại) hoặc thực ra là sản sinh một lượng nhỏ nọc độc (như 'nước bọt độc'), có thể vừa đủ để hỗ trợ việc săn bắt các con mồi nhỏ, nhưng thường thì không đủ để gây ra thương tích ở người nếu như bị chúng cắn.[cần dẫn nguồn]

Sự đa dạng mới được phát hiện về các loài bò sát có vảy sản sinh nọc độc là một kho báu mới được tìm thấy cho những ai tìm tòi để phát triển các loại dược phẩm mới; chẳng hạn nhiều loại nọc độc có khả năng hạ huyết áp[1]. Các loài bò sát có vảy có nọc độc trước đây đã được biết đến đã từng là cơ sở cho các loại dược phẩm, như Ancrod (từ nọc Calloselasma rhodostoma)[11], Captopril (từ nọc Bothrops jararaca)[12], Eptifibatide (từ nọc Sistrurus miliarius barbouri)[13], Exenatide (từ nước bọt của Heloderma suspectum)[14] và Tirofiban (từ nọc của Echis carinatus)[15].